Консенсусно решение

• Благодарение на съвременните комплексни методи на лечение, преживяемостта на болните с онкологични заболявания се увеличава, което налага задължително обсъждане преди започване на лечение на възможностите за съхраняване на фертилитета и репродуктивната способност. Петгодишната преживяемост при болни с тестикуларни тумори, хематологични заболявания, карцином на млечната жлеза, често надвишава 90%.
• Провеждането на цитостатична, хормонална, таргетна и имунотерапия, както и на лъчетерапия е свързано с редуциране или загуба на фертилната способност и болните, на които предстои провеждане на гонадотоксична терапия трябва да бъдат информирани за този риск и за възможностите за по-нататъшна репродукция.
• Автоимунните болести (АИБ) обхващат разнообразна група от над 50 орган-специфични и системни болести, началната изява на много от които е предимно в репродуктивна възраст. При лечението на АИБ се прилагат имуносупресивни, цитотоксични и противовъзпалителни лекарствени продукти, някои от които имат гонадотоксичен ефект и могат да доведат до преждевременна овариална недостатъчност при жените или увреждане на спермогенезата при мъжете. Този контингент от болни във фертилна възраст също трябва да бъде обект на обсъждане на възможностите за съхраняване на фертилитета.
• АИБ по принцип не нарушават фертилността. Сравнителни проучвания при пациентки с ревматоидни АИБ показват трудности в забременяването при 2-5% от жените. Тиреоидитът на Hashimoto се среща при 10-15% от жените в репродуктивна възраст и нелекуваният хипотиреоидизъм се свързва с повишена честота на инфертилитет.
• Понижаване на фертилитета се наблюдава при пациенти с активност на АИБ и лекувани с високи дози кортикостероиди и цитостатика циклофосфамид. Нестероидните противовъзпалителни средства също могат да доведат до нарушения във фертилитета чрез инхибиция на руптурата на фоликулите.
• Честотата на овариална недостатъчност при пациентите, лекувани с циклофосфамид варира от 11-59% и зависи от възрастта, на която е започнала терапията, начина на приложение на лекарството и кумулативната доза на препарата.
• Съвременните тенденции за отлагане на родителството за по-късна възраст увеличават дела на пациентите, които все още не са реализирали репродуктивните си шансове към момента на поставяне на диагноза, налагаща гонадотоксична терапия. Налице са данни, че рискът за загуба на фертилността им причинява значителен психологически стрес, и може да повлияе решението им за избор на основна терапия.
• Писменото информирано съгласие, което пациентът подписва преди лечение, задължително трябва да съдържа текст, подчертаващ риска от загуба на фертилитета и репродуктивната способност, както и задължително изискване за спазване правилата за контрацепция по време на лечение; информираното съгласие трябва да съдържа информация и за последиците от отказ или неспазване на препоръките за основното лечение. При деца документът се подписва от родителите, които взимат решение за по-нататъшното поведение.
• Всеки конкретен случай трябва да бъде обсъждан от мултидисциплинарен екип, съставен от акушер-гинеколог, специализирал в областта на асистираната репродукция, медицински онколог, лъчетерапевт, специалист по клинична генетика, психотерапевт, представител на етичната комисия към лечебното заведение. В зависимост от заболяването, в разширения състав на тази комисия участват и други експерти, напр. хематолог, ендокринолог, ревматолог, нефролог, коремен хирург, уролог, имунолог, специалист работещ в областта на сексуалната медицина.
• На пациента трябва да се предложат всички възможности за запазване на фертилитета и процедурите да се проведат поотделно или в комбинация, в зависимост от желанието му и конкретните възможности, без да се отлага твърде много времето за начало на противотуморното лечение.
• Съществуващите в момента литературни данни сочат, че рискът от конгенитални аномалии или поява на злокачествени тумори у деца на родители, преживели рак, е нисък.
• Бъдещите родители трябва да бъдат информирани за отклонения, свързани с процедурите по асистирана репродукция – родените деца са с по-ниско тегло, по-чести са преждевременните раждания, по-висока е перинаталната смъртност. Освен това е отбелязано увеличаване на многоплодните бременности в сравнение с общата популация, което увеличава перинаталния риск.
• След приключване на лечението и пълно обратно развитие на ранните токсичности, може да се пристъпи към репродукция – спонтанна или чрез асистирани методи с използване на предварително съхранени гамети или тъкан, в зависимост от конкретния случай.
• Необходимо е спазване на правилата за съхраняване на репродуктивен материал в случай на смърт на донора, невъзможност за проследяването му или при отказ от съответната процедура след приключване на лечението.

• Водещият основното лечение тесен специалист (медицински онколог, ревматолог, хематолог и др.) е длъжен както да предложи най-доброто в момента лечение, с цел удължаване на живота или излекуване, така и да осигури максимално добро качество на живот за своя пациент. За пациенти във фертилна възраст доброто качеството на живот неизменно включва създаване на семейство и поколение.
• Основно задължение на медицинския онколог е да оцени степента на риск от поява на рецидиви и метастази, прогнозата на заболяването в конкретния случай, възможностите за отлагане на лечението и до какъв срок, необходимостта от комплексно лечение, неговата продължителност и т. н.
• Водещият основното лечение тесен специалист (медицински онколог, ревматолог, хематолог и др.) активно насочва пациента към съответния Експертен борд за обсъждане на конкретните възможности за съхраняване на фертилитета.
• Изключително важна е комплексната оценка на възможните рискове за рецидив на заболяването след настъпване на бременност и евентуалната прогноза след бременността.
• Медицинският онколог е длъжен да предостави детайлна информация на специалиста по асистирана репродукция за състоянието на пациента в момента, продължителността на предстоящата гонадотоксична терапия, прогнозата като цяло, очаквана преживяемост.
• Специалистът по асистирана репродукция заедно с представителите на етичната комисия към лечебното заведение трябва да оцени етични проблеми, а заедно със специалиста по медицинска генетика и риска от възможни конгенитални и хромозомни аномалии, свързани с провежданите процедури или с предшестващото лечение.
• Пациенти с наследствени ракови синдроми е уместно да бъдат насочвани за генетична консултация за обсъждане на възможностите на предимплантационна генетична диагностика, както е описано в Апендикс 1.
• Експертният борд трябва да прецени дали в конкретния случай се рентира изобщо провеждане на процедури за съхраняване на фертилитет, тъй като е известно, че:
  • При облъчване на главата с над 30 Gy половината от жените и мъжете губят хипофизарно-хипоталамичната си активност.
  • При лъчетерапия на малкия таз в доза 2,5 – 5,0 Gy около 80% от жените съхраняват яйчниковата функция, но при над 10 Gy този процент е под 20. При тестиса тази доза е 3,0 Gy, за да доведе до азооспермия; Лайдиговите клетки оцеляват до 12 Gy.
  • В предпубертетна възраст облъчване в доза 20 Gy предизвиква траен хипогонадизъм; при зрели мъже тази доза е 30 Gy, т. е. след тази доза спира и тестостероновата продукция на тестиса.
• Специалистът по асистирана репродукция трябва да предложи най-подходящия метод за съхраняване на фертилитета за съответния пациент, съобразявайки се с продължителността на лечението, възрастта и яйчниковия резерв при жени, наличието или не на партньор в момента и т. н. Прилаганите в момента методи включват няколко възможности, които са описани по-долу.
• Решението за точния момент и метод за съхранение на фертилитета за всеки конкретен случай се взема от Експертния борд, като водеща роля има специалиста, лекуващ основното заболяване!

• Преместването на яйчниците е процедура, която се провежда, ако предстои лъчелечение на малкия таз, независимо от това дали жената е раждала. Операцията се прави в повечето случаи лапароскопски, като трябва да се запазят тръбите. Има редица съобщения в литературата за спонтанна бременност след терапия при така преместени яйчници.
• Задължително е поставянето на клипсове, за да се установява точната позиция на яйчника от лъчетерапевта.
• При облъчване на цяло тяло подобна процедура трябва да се третира като ненужна.

• Зрелите ооцити се добиват след контролирана овариална стимулация, която следва да се направи веднага след взимане на решението за запазване на фертилитета. Това е най-сигурната от всички процедури и засега е златен стандарт. Процедурата не изисква много време – нужни са между 8 и 10 дни. Може да започне във всеки един ден на менструалния цикъл.
• Стимулацията се провежда с гонадотропни хормони и антагонисти на GnRH. Включването на Letrozole при тези стимулации подпомага стимулацията и понижава естрогенните нива. Препоръчва се тази процедура да се прилага при стимулациите на онкологично болни, независимо от вида на тумора.
• Събирането на яйцеклетките се осъществява с трансвагинална пункция. Подобни процедури се провеждат в лицензирани центрове за асистирана репродукция с опит в замразяването и дълготрайното съхраняване на яйцеклетки.
• Препоръчително е замразяването да бъде изпълнено по метода витрификация, т. к. понастоящем това е единствената утвърдена процедура за замразяване на яйцеклетки с доказана безопасност и висока ефикасност. Съхраняване на яйцеклетки по метода на т. нар. бавно замразяване не се препоръчва поради изключително лошата му успеваемост, а ако това е единствена възможност, пациентите трябва да бъдат информирани за ниската преживяемост.
• На подобна манипулация могат да се подлагат жени и момичета, достигнали полова зрялост, като горната възрастова граница е до 43 години.
• Трябва да се отчитат възможностите на яйчника да бъде стимулиран, както и броя на яйцеклетките, които приблизително ще се добият. При лош яйчников резерв и очакван брой яйцеклетки под 5, стимулация не следва да се прави.
• Съхраняването на фертилитета се гарантира при замразяване на по-голямо количество яйцеклетки. При жени до 35 години необходимият брой е между 15–20, за да се гарантира 80% шанс за успех. Това количество не всеки път е достижимо с една стимулация. Препоръчва се повторна стимулация до дни, ако е възможно отлагане на основната терапия със съответния срок.
• Стимулация при хормонозависими тумори
  • При хормонално зависим рак на гърдата стимулацията с гонадотропини трябва да се избягва или се провежда с редуцирани дози на фона на Letrozole.
  • При ендометриален карцином стимулацията се провежда с Letrozole и/или ниски дози гонадотропини при условие, че се предвижда запазване на матката.

• Това е процедура, която се провежда по оперативен път (лапароскопия и рядко лапаротомия). Взимат се части от двата яйчника или единия цял яйчник. При стерилни лабораторни условия се отделя кортекса и на тънки срези тъканта се замразява. Замразяването на яйчникова тъкан става по два метода – програмно или с витрификация. Така съхранената тъкан се размразява и реимплантира в яйчника след успешно лечение и при загуба на яйчниковата функция.
• Тази процедура е с по-нисък успех от предходните и въпреки десетките съобщения за живородени деца след успешна ретрансплантация, вкл. при пациентки, при които тъканта е получена и замразена предпубертетно, се смята все още за експериментална. Тя има своето място при необходимост от незабавно започване на терапията и при деца в предпубертетна възраст, за които това е единствена възможност.
• NB Понастоящем замразяването, съхранението и реимплантацията на яйчникова тъкан не попадат сред утвърдените дейности, обхванати от Медицинския стандарт по асистирана репродукция. В случаите, в които това е единствена опция за съхраняване на фертилитета, такава процедура би могла да се предприеме като част от клинично изпитване или одобрен експериментален протокол от комисия по етика, и след получаване на съответно информирано съгласие от пациента и/или неговите родители. Настоящият консенсус препоръчва актуализиране на медицинския стандарт за регламентиране на тези дейности.

• Тази процедура се осъществява когато могат да бъдат получени незрели (GV) яйцеклетки– чрез аспириране от кортикалната тъкан преди замразяване или при трансвагинална пункция. Успеваемостта на тази процедура не е еднаква с тази при замразяване на зрели ооцити. Матурирането в ин витро условия е свързано с много загуби и риск от получаване на некомпетентни ооцити.
• Тази процедура се провежда при спешност и като допълващ метод при замразяване на тъкан. Препоръчва се това да се прави при момичета, недостигнали полова зрялост.

• Назначената противотуморна терапия може да започне веднага след отделянето на яйцеклетките.
• Замразяването на яйцеклетки и ембриони по време на започнало вече противотуморно лечение не се препоръчва.
• Всички процедури, свързани с отстраняване на матката, при които се препоръчва замразяване на гамети, ембриони или яйчникова тъкан, могат да се препоръчат след влизане в сила на нормативната база за заместващото майчинство.
• Прилагането на GnRH агонист за протекция на яйчниците по време на цитостатична терапия е с противоречив успех и не е задължително.

• Приблизително при 1 на 1000 бременни жени се поставя диагноза рак. Най-често диагностицираните тумори по време на бременност са меланом, рак на маточната шийка, последвани от хематологични малигнени заболявания.
• Клиничните и патоморфологични характеристики на злокачествените тумори по време на бременност не се различават от тези при небременни жени на същата възраст и в същия стадий на заболяването.
• Дигностичните процедури са стандартни, както при състояние без бременност и включват биопсия, последвана от имунохистохимични и молекулярни анализи.
• След поставяне на диагнозата рак по време на бременността, се препоръчва насочване на пациентите към лечебни заведения с експертиза в лечението на тези случаи и обособен мултидисциплинарен екип – акушер-гинеколог, неонатолог, екип от онколози, хирург, лъчетерапевт, патоморфолог, специалист по образна диагностика, за да се оценят рисковете, свързани с бременността, както и адекватно проследяване на майката и плода.
• Образните изследвания, необходими за извършване на стадирането, трябва да бъдат насочени към ограничаване на експозицията на йонизираща радиация винаги, когато е възможно.
  • Ехографията е предпочитан метод за изследване на млечните жлези, коремни и тазови органи.
  • Рентгенографията и мамографията със защита на коремните органи трябва да бъдат избягвани или провеждани внимателно по време на бременността.
  • MRI (ядрено-магнитен резонанс) може да бъде използван, ако някои от предходните образни методи са неубедителни или в случай на съмнение за костни или мозъчни метастази.
  • Компютърно-аксиална томография (КАТ), костна сцинтиграфия и РЕТ-скенер трябва да бъдат избягвани по време на бременността.
• Изследването на серумни туморни маркери, по-специално СА125 и СА15-3, не е меродавно по време на бременност поради неспецифично завишаване на резултатите
• Системно лекарствено лечение (химиотерапия, таргетна терапия, антиестрогени, имунотерапия) не се провежда през първия триместър на бременността, тъй като е свързано с висок риск от загуба на плода и поява на вродени малформации. Това е периодът на органогенезата.
• Индивидуалният подход е задължителен, противотуморната терапия може да не бъде приложима във всички случаи.
• Съществуващите клинични данни сочат, че фетуси, изложени на стандартна химиотерапия през втория триместър, нямат значими дългосрочни увреждания. Независимо от това обаче, тези бременности трябва да бъдат считани като високорискови и следователно стриктното фетално мониториране е задължително.
• Важен момент представлява планирането на раждането. То трябва да се насрочи след възстановяване на хематологичните показатели на майката. Избягва се провеждане на курс химиотерапия в последните 3-4 седмици преди раждането поради опасност от тромбоцитопения и сепсис при новороденото.
• Във всички случаи хистологичното изследване на плацентата е задължително, особено при малигнен меланом и левкемия.

• Оперативното лечение на злокачествено заболяване може да бъде прилагано по всяко време през периода на бременността. Завишен риск от аборт съществува през първия триместър.
• Приложението на лъчетерапия по време на бременност може да доведе до редица усложнения, като риск от развитие на рак в детска възраст, забавено интраутеринно развитие, ментална ретардация, дори смърт на фетуса. Критични фактори са дозата, площта на облъчване и гестационната възраст на плода.
• Препоръчва се отлагане на радиотерапията след раждането, независимо от третираната област, освен ако не съществува ситуация на спешност или ако туморът е разположен достатъчно далече от матката.

• Радикална хистеректомия с или без лимфна дисекция и/или тазова радиотерапия с или без цисплатина, са основните методи, които се използват в лечението на рака на маточната шийка.
• Лечението зависи от стадия на заболяването и гестационната възраст. В ранните стадии на рака на маточната шийка лечението може да бъде отложено за периода след раждането със стриктно мониториране по време на бременността.
• При стадий IA1, IA2 може да се процедира с провеждане само на конизация и трахелектомия до 12-14 г.с.
• При стадий IB1, при засягане на екзоцервикса и размер < 2 см – радикална трахелектомия и лимфна дисекция между 12-14 г.с. с последващ серклаж.
• При по-напреднали случаи (стадий IB1, IB2, IIA) при пациентки, които желаят да запазят бременността, се преценява индивидуално възможността за наблюдение и отлагане на лечението до родоразрешаването с цезарово сечение с последваща радикална хистеректомия и лимфна дисекция или предприемане на незабавно лечение.

• Първи триместър
  • Обсъждане за прекъсване на бременността и стандартна терапия. Ако болната настоява да се запази бременността, да се обсъди стриктен мониторинг до втория триместър.
• Втори триместър
  • Стадий IB1: Въз основа на данни от образната диагностика (MRI с контраст) и диагностична селективна лапароскопска лимфаденектомия с цел стадиране:
    • a) N(-): Наблюдение и изчакване или химиотерапия с Cisplatin + Paclitaxel на всеки 3 седмици, последвано от радикална хистеректомия след раждането.
    • b) N(+): Химиотерапия по време на бременността (след първи триместър), последвана от радикална хистеректомия след раждането или химио-радиотерапия. Дискутира се прекъсване на бременността и провеждане на стандартно лечение, както при небременни жени.
  • Стадий IB2-IVA: Химиотерапия по време на бременността, провеждане на оперативно лечение и/или химио-радиотерапия в зависимост от стадия на заболяването и ангажирането на лимфни възли след раждането. Обсъждане прекъсване на бременността и провеждане на стандартна терапия съобразно стадия, както при небременни.
  • Далечни метастази: Провеждане на химиотерапия по време на бременността. Обсъжда се прекъсване на бременността и стандартна терапия след това.

• Трети триместър
  • Отлагане на терапията до раждането и обсъждане на необходимостта от предизвикване на раждането.

• Индикациите за провеждане на системна терапия трябва да съответстват на основните правила за лечение при небременни жени, съобразявайки се с гестационната седмица и очакваната дата на раждането.
• Антрациклин-базираните режими са терапия от първи избор по време на бременността. Няма специално предпочитан режим за лечение, т. е. АС, FEC, FAC, или EC. Прилага се предпочитания режим съгласно локалната практика. Към настоящия момент нито едно клинично проучване не показва покачване на риска от фетална кардиотоксичност след приложение на антрациклин-базирани режими
• Седмичното приложение на паклитаксел в доза 80 мг/м² е предпочитан таксанов режим поради по-приемливия токсичен профил и ниските дози кортикостероиди, които се изискват като подготовка преди вливане.
• Използването на тамоксифен е противопоказано във всеки етап по време на бременността, тъй като е доказано, че води до фетални малформации
• Моноклоналното антитяло Тrastuzumab преминава през плацентарната бариера и нивата му се повишават през втория триместър. Приложението му по време на 2-я и 3-я триместър на бременността е свързано с повишен риск от вторичен олиго- или анхидрамнион. Лечението с анти-HER 2 или други таргетни агенти трябва да се проведе след раждането.

2. 1. Ранен (операбилен) рак на млечната жлеза

• • Хормонално чувствителен (луминален тип): Хормонални агенти (LH-RH-агонисти, Tamoxifen) са противопоказани по време на бременността. При необходимост от провеждане на адювантна или неоадювантна терапия при:
  • N+ или агресивни тумори (LuminalB): Изчаква се до втория триместър на бременността и се започва лечение с антрациклин-съдържаща терапия. Пациенти, диагностицирани в 3-я триместър е необходимо да се обсъждат поотделно и при възможност лечението да се отложи след раждането.
  • N- с ниска пролиферативна активност (Luminal A): Може да се обсъди изчакване на раждането и тогава да се започне прилагане на хормонотерапия.
  • HER2(+) заболяване: Приложението на HER2–таргетни агенти е противопоказано по време на бременността. При необходимост от провеждане на адювантна или неоадювантна терапия се изчаква до втория триместър на бременността. Започва се лечение с антрациклин-базирана терапия до раждането. При необходимост могат да се прилагат таксани по време на бременността. Trastuzumab може да се прилага след родоразрешение. Пациенти, диагностицирани през 3-я триместър на бременността могат да приложат химиотерапия след родоразрешение през 34 гестационна седмица.
  • Ранен (операбилен) тройно негативен карцином на млечната жлеза: Изчаква се до втория триместър на бременността и се започва лечение с антрациклин-базирана терапия до раждането. Последователна терапия с таксани също може да се прилага, ако е необходимо. Пациентки, диагностицирани в третия триместър, могат да започнат лечение след 34 гестационна седмица след родоразрешение.

2. 2. Метастазирал рак на млечната жлеза

• • Изчаква се до втория триместър на бременността и след това се започва провеждане на антрациклин-съдържаща терапия, при необходимост последвана от седмичен паклитаксел.
  • При HER2(+) заболяване: Приложението на HER2–таргетни агенти е противопоказано по време на бременността.
  • Метастазирал тройно негативен карцином: Ако се налага спешно започване на химиотерапия, се обсъжда прекъсване на бременността. В противен случай лечението се провежда както при ранен карцином.

Препоръките са на базата на International Consensus Meeting, 23 May 2014, Leuven-Belgium. Най-често се диагностицира дифузен, едроклетъчен В-клетъчен лимфом – 56% от НХЛ и в 73% от В-клетъчните НХЛ. При стадирането трябва да се има предвид високата честота на екстранодално ангажиране (вагина, гърда и яйчници).

• Индолентните неходжкинови лимфоми (NHL) са група заболявания, които се срещат предимно при възрастни болни и по-рядко при млади жени и бременни. Обикновено заболяването протича олиго-/асимптомно и не се налага спешна терапия. Тези пациентки трябва да се контролират стриктно до раждането, след което да проведат необходимото лечение.
• При болни с агресивен NHL се започва незабавна химиотерапия. Ако диагнозата е поставена през първия триместър на бременността, нейното прекъсване трябва да се обсъди с оглед предстоящата химиотерапия и високия риск от фетални малформации. Стандартната химиотерапия, която се прилага, е R-CHOP и е лечение от първи избор при бременност. Прилага се през втория и трети триместър на бременността.
• При пациенти с първичен ЦНС лимфом и лимфом на Burkitt се ползват агресивни схеми на химиотерапия, съдържащи антиметаболитни цитостатици, поради което не трябва да се прилагат преди 20 гестационна седмица.
• В-клетъчен NHL лимфом: Използването на Rituximab по време на бременността при пациентки с B-клетъчен лимфом показва повишен риск от B-клетъчно изчерпване при новороденото. Пациентки, започнали лечение с Rituximab по време на бременността, трябва да бъдат информирани за възможно влияние върху имунитета на фетуса, макар че има съобщения за спонтанно възстановяване на броя В-клетки впоследствие.
• Бременни с лимфом на Ходжкин, които трябва да започнат спешно химиотерапия, получават комбинацията ABVD през 2-я триместър на бременността. Не се съобщава за съществени увреждания на плода след това лечение.

Препоръките са на базата на International Consensus Meeting, 23 May 2014, Leuven-Belgium.

• Daunorubicin или Idarubicin са класическите медикаменти, използвани в комбинация с цитарабин при пациенти с остра миелоидна левкемия. Приложението им по време на бременност е свързано със значителни фетални усложнения и смърт, защото преминават през плацентарната бариера. Независимо от това се препоръчва комбинацията Cytarabin + Doxorubicin заради по-приемливия токсикологичен профил

• Остра миелоидна левкемия:
  • Първи триместър – Обсъжда се прекъсване на бременността.
  • Втори триместър – Индукционна терапия с doxorubicin и cytarabin.
  • Трети триместър – Предизвикване на раждане и започване на терапията след това.
    
    
• Остра промиелоцитна левкемия:
  • Първи триместър – Обсъжда се прекъсване на бременността.
  • Втори триместър – Doxorubicin и All Trans-Retinoic Acid (ATRA).
  • Трети триместър – Предизвикване на раждане и започване на терапията след това.
    
    
• Остра лимфобластна левкемия:
  • до 20 гестационна седмица – Обсъжда се прекъсване на бременността.
  • след 20 гестационна седмица – конвенционални схеми на индукционна химиотерапия, включително менингеална профилактика интратекално, а при бремении, които са Rh/+/ положителни може да се включат тирозин-киназни инхибитори (ТКИ).
    
    
• Хронична миелоидна левкемия: Започване на лечение се препоръчва при стойности на левкоцитите над 100 х 10⁹/л или тромбоцити над 500 х 10⁹/л, като би могло да се приложи и левкофереза при прояви на левкостаза и/или непоносимост към медикаментозно лечение.
  • Първи триместър – Лечение с Intеrferon-alpha.
  • Втори триместър – Intеrferon-alpha. Прилагането на imatinib е свързано с нисък риск от малформации, но не се препоръчва от фирмата производител.
  • Трети триместър – Intеrferon-alpha или ТКИ.
    
    
• Миелопролиферативни неоплазии: Група заболявания, които включват следните нозологични единици: Полицитемия вера, Есенциална тромбоцитемия и първична миелофиброза. Срещат се предимно при възрастни болни и по-рядко при млади жени и бременни.
  
  
• Есенциална тромбоцитемия: Наблюдава се при жени в детеродна възраст, като при 50-70% се съобщава за раждане на жизнеспособен плод, в първия триместър загубата на плод достига 25 до 40%, а при втори и трети триместър до 10%; отлепване на плацентата в 3.6%.
  • При бременни с нисък риск: Ниска доза аспирин – 75мг/дн по време на бремеността, като ехографско изследване на плода се прави на 20, 26 и 34 гестационна седмица. Препоръчва се Доплер изследване на артерия утерина на 20 гестационна седмица.
  • При бременни с висок риск: Провежда се циторедуктивно лечение с Intеrferon-alpha ± LMWH, като целта е броят на тромбоцитите да е около 400 х 10⁹/л.

• При пациентки с метастазирали мекотъканни саркоми се препоръчва монотерапия с доксорубицин.
• Първи триместър – Обсъжда се изчакване до втория триместър на бременността. Ако е необходимо спешно лечение – прекъсване на бременността.
• Втори триместър – Монотерапия с Doxorubicin (65-75mg/m²).
• Трети триместър – Монотерапия с Doxorubicin (65-75mg/m²).

• Първи триместър – Обсъжда се изчакване до втория триместър на бременността. Ако е необходимо спешно лечение – прекъсване на бременността.
• Втори триместър – Carboplatin (AUC 5 или 6) +Paclitaxel (80 mg/m² – седмични вливания).
• Трети триместър – Carboplatin (AUC 5 или 6) + Paclitaxel (80mg/m² – седмични вливания).

• Първи триместър – Обсъжда се изчакване до втория триместър на бременността. Ако е необходимо спешно лечение – прекъсване на бременността.
• Втори триместър – Carboplatin (AUC 5 или 6) + Paclitaxel (80mg/m² – седмични вливания).
• Трети триместър – Carboplatin (AUC 5 или 6) + Paclitaxel (80mg/m² – седмични вливания).

• Антиметаболитите (гемцитабин, пеметрексед) трябва да се избягват по време на бременност. Предпочитана комбинация екарбоплатин и седмичен паклитаксел. Не се препоръчва приложение на тирозинкиназни инхибитори.
• Първи триместър – Обсъжда се изчакване до втория триместър на бременността. Ако е необходимо спешно лечение – прекъсване на бременността.
• Втори триместър – Carboplatin (AUC 5 или 6) + Paclitaxel (80mg/m² – седмични вливания).
• Трети триместър – Carboplatin + Paclitaxel – седмични вливания. При диагностициране късно през третия триместър – предизвикване на раждане и след това пристъпване към лечение.

• Всички пременопаузални болни, които провеждат противотуморна терапия, трябва да прилагат активна контрацепция. Това важи и за пациентите от мъжки пол.
• При настъпване на бременност по време на лечение с Тамоксифен или цитостатици, бременността трябва да се прекъсне.
• При лечение с моноклоналните антитела Trastuzumab и Rituximab бременността може да продължи при стриктно мониториране на плода след обсъждане на пациентката, но противотуморното лечение се спира.

• Бременността може да промени хода на автоимунната болест, но и автоимунната дисфункция, която характеризира дадена автоимунна болест, може да повлияе изхода от бременността.
• Бременността повлиява АИБ по различен начин. В зависимост от патогенезата на АИБ, при някои от тях може да се наблюдава ремисия на болестта по време на бременност, при други – агресивно развитие с риск за майката и плода.
• В миналото жените с АИБ бяха съветвани да не забременяват поради наблюдаваните висока майчина и фетална морбидност и смъртност. Последните години обаче, проучвания показаха, че при добър контрол на болестта и регулярно проследяване на бременността няма причина голяма част от тези пациентки да бъдат лишени от възможността да бъдат майки.
• Имуносупресивното лечение с препарати с минимален риск позволява оптимално протичане на бременността при жени с АИБ. Установено е, че острата възпалителна реакция при АИБ представлява по-сериозна заплаха за майката и плода от много имуносупресорни лекарства, прилагани за контрол на болестта.

• Бременността изисква мултидисциплинарен екип за нейното наблюдение, координирани действия между специалистите преди, по време и след бременността, за да се осигури най-добрия изход и за майката и за плода.
• Добрата прогноза на бременността изисква липса на активност и терапевтично добре контролирана АИБ при забременяването. За целта е необходимо:
  • да се направи оценка на болестната активност и се установи давността от последната екзацербация на болестта;
  • при налична активност пациентките трябва да се посъветват да отложат бременността поне до 6 месеца след постигане на ремисия;
  • да се осъществи контрол на болестния процес и се направят необходимите промени в терапията, с оглед предстояща бременност.

• Много е важно при прилагането на терапия за контрол на болестната активност при бременните жени с АИБ да се прецени риск/полза ефекта. Пациентките трябва да бъдат информирани за потенциалните странични ефекти на медикаментите върху плода.
• През 2006 година е публикуван експертен консенсус по отношение на безопасността на прилагане по време на бременност на редица лекарства за лечение на АИБ.

Тератогенният потенциал на лекарствата според FDA (Food and Drug Agency) на САЩ се определя от отношението риск/полза, известно като Pregnancy Risk Factor (PRF) – рисков фактор за бременност, респ. Pregnancy Risk Category (PRC – рискова категория за бременност). Различават се пет основни категории:

• Категория А: лекарства, които са били тествани за безопасност по време на бременност и са доказано безвредни.
• Категория В: лекарства, които са много използвани по време на бременност и може би не причиняват сериозни увреждания или други проблеми.
• Категория С: лекарства, за които е вероятно да причинят проблем за майката или бебето. Тук се включват също лекарства, за които не са довършени изследванията за безопасност. Повечето от тези лекарства даже нямат започнати изследвания за безопасност. Тези лекарства често са придружавани от предупреждението, че трябва да се използват само ако ползата от приложението им оправдава риска.
• Категория D: лекарства със сигурен риск за здравето на фетуса.
• Категория Х: лекарства, които причиняват увреждания на плода и никога не трябва да бъдат употребявани по време на бременност.

Понастоящем са известни повече от 200 синдрома с наследствено предразположение за злокачествени заболявания. Макар повечето от тях да представляват редки синдроми, заедно се превръщат в сериозен проблем, тъй като са отговорни за 5-10% от злокачествените заболявания (Таблица 2). По-голямата част от тях се унаследяват по автозомно-доминантен модел с непълна пенетрантност. Ако се вземат предвид доброкачествените и злокачествените прояви към 70-годишна възраст повечето от тези синдроми достигат пълна пенетрантност. При пациенти с герминативна мутация в съответен предразполагащ ген съществува 50% риск за предаване на мутацията в потомството.

Синдром с наследствено предразположение за злокачествено заболяване се подозира при пациенти със следните характеристики:

• Двама или повече родственици със същия тип рак;
• Няколко засегнати поколения;
• Нетипично ранна изява на тумора;
• Множество различни първични тумори в един и същи пациент;
• Близки родственици, засегнати от тумор от друг тип, който е от спектъра на определен наследствен раков синдром ;
• Злокачествено заболяване с необикновен начин на изява;
• Двустранни тумори на чифтни органи.

Легенда:

¹MIM каталожни номера, започващи с 1 показват автозомно-доминантен модел на унаследяване; с 2 автозомно-рецесивен модел, а тези с 6 са автозомни локуси или фенотипи, включени след 1994 в Каталога за менделово-унаследяване при човека;

²Пенетрантността е изчислена при продължителност на живота 70 г., включваща малигнени и бенигнени клинични изяви на болестта (с изключение на МЕН 2);

³При МЕН2 клиничната пенетрантност на 70 г. е 70%, но при биохимично тестване (пентагастрин стимулирано ниво на калцитонин), пенетрантността е 95-100%;

⁴АР – автозомно-рецесивно унаследяване;

⁵АД – автозомно-доминантно унаследяване;

⁶МФ – мултифакторно унаследяване;

Генетично тестване за търсене на наследствени мутации за злокачествено заболяване се препоръчва, ако са изпълнени следните условия:

• Генетично потвърден случай на наследствен раков синдром при кръвен роднина;
• Фамилна анамнеза, отговаряща на международно приети критерии за наследствен раков синдром
• Изследването може да се проведе в акредитирана лаборатория;
• Резултатите от теста могат да бъдат адекватно интерпретирани;
• Ако е достъпна квалифицирана медико-генетична консултация;
• Резултатите предоставят информация, необходима за определянето на терапевтичния подход към пациента;

Индивиди, носители на наследствени мутации, предразполагащи към злокачествени заболявания, могат да имат психологични проблеми относно последствията от генетичният им статус. Поради високият риск от 50% за предаване на мутацията на потомството, някои двойки се въздържат от репродукция. Друга алтернатива е осиновяването или забременяването с донорски материал. Възможно е провеждането на пренатална диагностика за установяване на генетичния статус на плода и прекъсване на бременността по медицински показания при доказване на мутацията. Това от една страна повдига етични проблеми, тъй като се касае за заболяване с късно начало, а от друга страна инвазивните вътрематочни манипулации са свързани с риск за самата бременност.

Понастоящем предимплантационната генетична диагноза (ПГД)предлага нов подход за превенция без да се разчита на случайността за забременяване със здраво бебе или травмиращ аборт при засегнат плод. ПГД дава възможност при провеждане на витро оплождане да се изберат за трансфер ембриони без мутация и шанс жената да забременее с бебе без патологичната мутация

ПГД представлява ранен метод за откриване на редица генетични аномалии в ембриона преди той да се имплантира в матката, като по този начин се избягва прилагането на медицински аборт, ако ембрионът е засегнат. Осъществява се чрез изследване на I-вото или II полярно телце (прилага се, ако мутацията се носи от майката), бластомер след биопсия на тридневни ембриони или биопсия на трофектодермални клетки на пети ден след оплождането. След цялостното геномно амплифициране на ДНК от биопсичния материал се прилагат различни видове генетичен анализ, в зависимост от търсената мутация.

Недостатъци на метода

• Мутацията не е самото заболяване, а само рисков фактор за развитие на рак в по-късна възраст и има начини, носителите на мутации значително да намалят болестния риск по-късно в живота си;
• Изборът на ембриони без мутации не е гаранция, че индивидът никога няма да развие рак или други сериозни заболявания през живота си;
• Съществуват етични проблеми относно унищожаването на ембриони, носители на мутация;
• Все още няма сигурни данни дали хормоналната стимулация на яйчниците води до по-голям риск при жените, носители на наследствени мутации за злокачествени заболявания.

Силно препоръчително е провеждането на генетични тестове да става след консултация със специалист по медицинска генетика. В хода на консултацията пациентът трябва да получи пълна информация относно: генетичната същност на болестта и нейното развитие, особеностите на унаследяване, възможностите за лечение и превенция, съвет за профилактика и оценка на риска за заболяване на потомството или на даден индивид от фамилията. Консултацията трябва да бъде недирективна, като консултантът не предоставя готово решение и не внушава такова на пациентите. Необходимата информация трябва да се предостави в разбираем вид, за да може пациентът да се ориентира в здравния проблем и да вземе самостоятелно решение, т. е . запазва се свободата на собствено поведение. Изборът за провеждане на генетични тестове и/или предимплантационна генетична диагностика е личен избор, който трябва да се направи в сътрудничество с медицинския екип, партньорът и семейството.

• Насочване на пациента/семейството за медико-генетична консултация;
• 0бсъждане и вземане на решение за провеждане на генетични тестове;
• Обсъждане на възможностите за превенция на предаването на мутацията в потомството и информирано решение за провеждане на предимплантационна генетична диагностика.